圖片來源@視覺中國

【資料圖】

2007年，微芯生物帶來了中國創新藥歷史上的第一筆BD交易，以2800萬美元將西達苯胺license out給滬亞。

這筆license out卻讓人難言喜悅，甚至還引起了“放棄潛在國際市場，國內知識資源流失”的爭議。

彼時的中國創新藥市場還是一片荒原，在研創新藥一只手就能數過來。這么一個潛力股還被“賤賣”，這讓本就不富裕的中國創新藥雪上加霜。

這是中國創新藥BD的開端。后來的幾年里，創新藥BD發展陷入空檔期。在不存在創新藥的土地上，何談創新藥BD？

但是，黑暗不會一直籠罩，后來的故事，我們并不陌生。2015年，畢井泉出任食藥監局局長，開啟了大刀闊斧的改革，再后來港股18A開放，在政策、資本的助推下，中國創新藥進入前所未有的繁盛時期。

與創新藥一同進入繁榮的還有BD交易。2015年到2021年，中國創新藥license in在東亞地區license in交易占比從18.2%上升到43.9%，license out則從10.5%上升到46.7%。

如今，中國已經代替日本成為了東亞地區的BD之王，中國也從創新藥荒原變成了創新藥最富饒的土壤之一，license in與license out交易每個月都在這片土地上發生著。

創新藥荒原與不存在的BD

在中國創新藥BD史上，魯先平博士與他建立的微芯生物是一塊繞不開的里程碑。

將時間拉回到1988年。彼時魯先平還在加州大學圣迭哥分校醫學院做博士后研究員，恰逢美國生命科學技術大爆發，以基因泰克為代表的新興生物制藥公司正迅速崛起。

“發表論文、成立公司、早期研究、IPO、后期開發、被收購”，這種由風投將一大批科學家從象牙塔拽進藥企，形成一條從實驗室到市場的創新藥研發之路，對魯先平觸動頗大。

“什么時候中國也能有自己的基因泰克就好了……”打造“中國版基因泰克”的夢想，在魯先平心中扎了根。

2000年前后，魯先平等到了機會。中國正式加入WTO，與世界連接，中國經濟迎來跨越式大發展，大批海外留學人員看到了中國機會，開始陸續回國。

百濟神州的王曉東、貝達藥業的王印祥、再鼎醫藥的杜瑩等等眾多今日中國創新藥行業的風云人物，都是在那一時期回到祖國的懷抱。

魯先平也是其中一員。當時在美國圣地亞哥一場華人聚會上，中國工程院院士程京找到了魯先平，表示自己回國創業，希望由魯先平領導這個新興藥企，二人一拍即合。

2000年11月，37歲的魯先平帶著一腔熱血回國創業。2001年3月，微芯生物成立，致力于研發first in class藥物，打造“中國版基因泰克”。

不過，與魯先平同期回國創業的好友，藥明康德創始人李革卻向他潑了一盆冷水，“中國的大環境不適合做創新藥”。

這種打擊不無道理。彼時，在鄭筱萸主導下的創新藥發展幾乎停滯，2004年藥監局受理了10009種藥物，幾乎都是仿制藥。在那個靠仿制藥躺著就能賺錢的時代，幾乎沒人愿意做創新藥。

但魯先平認為，在這片荒原上，first in class藥物一定會受到歡迎，自己將成為第一個吃螃蟹的人。

事實上，當時魯先平會有這種感受也不奇怪，因為微芯生物的確拿到了一個天胡開局。在那個融資手段匱乏的年代，微芯生物在A輪就輕松拿到了5000萬元融資，創下當時中國醫藥行業的融資記錄。

在魯先平的計劃中，后續微芯生物只要撐過臨床前研發，就可以直接登陸創業板在二級市場融資。

計劃趕不上變化，資本市場的跌宕差點殺死微芯生物。2000年創業板本已呼之欲出，但經過一場金融危機之后，微芯生物寄以希望的創業板無疾而終，第一輪投資者失去了退出通道，第二輪融資計劃也變得遙遙無期。

對于微芯生物所處的窘境，李革曾勸魯先平不如改做CRO，畢竟在當時做CRO還是能吃飽飯的。但作為科研人員的那股倔強，讓魯先平無法放棄初心，“我放棄美國的生活，離開家人回中國創業不是為了做CRO的。”

為了找到資金給微芯生物續命，魯先平開始不斷出席各種會議，以尋找在那個年代還未曾出現過的創新藥BD交易機會。

終于，在一次會議后，一家美國藥企滬亞對微芯生物的西達苯胺產生了興趣。2007年，微芯生物將“西達苯胺”的國際專利許可授權給滬亞，獲得了2800萬美元的專利許可費，這筆錢也成為支撐微芯生物活下去的關鍵。

雖然這是中國創新藥的第一次license out案例，但在當時，業界卻是怎么都說不出祝福二字。因為，這筆交易是為了謀生被迫而生，且從交易價格來看，西達苯胺也屬于“賤賣”。

后來，魯先平在接受采訪時也曾坦言，“專利授權作為醫藥行業最高級的商業形態，沒有人愿意在臨床前階段就進行授權。因為那個階段的價值很低，可這也是微芯迫于無奈的選擇。”

中國創新藥的BD，就此在荒原中踉蹌起步。在那個艱難的創新藥環境，中國創新藥BD起步難，前行更難。在西達苯胺之后的3年時間里，中國創新藥BD陷入了寂靜期。

BD種子破土而出

希望的種子一旦種下，就必定會有萌發之日。

2008年金融危機之后，燈塔國的明燈漸暗，與此同時，國內創新藥研發環境處在巨大的變革之中。

政策方面，十二五規劃中明確提出“政府承諾向科學和技術領域投入超過3000億美元，其中的生物科技是七大支柱產業之一”；資本方面，2009年創業板終于開板，首批28家企業在創業板掛牌上市，其中包括6家生物醫藥企業。

政策支持、資本助力，一些嗅覺靈敏的人，感受到大環境里發生的微妙變化。

時間快進到2011年，中國創新藥發展的轉折點終于浮現。一方面，經歷了資金斷流、申報受阻等諸多波折后，貝達藥業的埃克替尼終于成功上市，在創新藥荒原孕育出了第一顆果實。這也讓不少人意識到，原來中國藥企也是可以做創新藥的。

另一方面，2010年中國創投迎來最好的一年。大批投資人下場，投資的觸手從互聯網領域，伸到了創新藥領域。一大批日后將影響整個中國創新藥發展的藥企，開始在這個時間點成立，比如，2011年信達生物、百濟神州成立。

沉寂已久的創新藥BD，也再次傳來消息。2011年，和記黃埔以2000萬美元首付款，最高1.2億美元里程碑款，將c-Met抑制劑沃利替尼授權給阿斯利康。

中國創新藥的BD歷史，開始翻開新的一頁。然而，license ou模式成了配角，偶爾發生數額也不算大，license in模式才是這段歷史中的主角。

提到license in模式，必然繞不開領路人再鼎醫藥。2014年，杜瑩創辦了再鼎醫藥。

在海外工作數年的杜瑩深諳創新藥研發規則，她意識到在中國的創新藥荒原上，license in模式存在著巨大的機會。據公開資料，拿到成立后的首輪融資后，再鼎醫藥一年多就引進了5款海外頂級藥品，2015年后引進交易數量高達14起。

除了敏銳的眼光，再鼎醫藥生時恰逢盛世。2015年，畢井泉就任食藥監系統一把手，開啟了一系列大刀闊斧的改革。產業政策調整為中國創新藥發展，鋪造了一條全新道路。

依托license in模式，再鼎醫藥先后在美國、香港上市，巔峰時期再鼎醫藥市值一度超越騰訊突破千億港元。再鼎醫藥的成功也讓國內不少傳統藥企知道了，原來創新藥領域不僅只有“十年十億美元”，這一條九死一生的藥物研發之路。

一時間，license in入局者開始與日俱增。據美柏醫健數據，中國license in數量自2016年起每年持續增加，2021年license in案例創歷史新高，達到133例。

不過，入局者們似乎忽略了一個事實。以再鼎醫藥為代表的創新藥企們能夠依靠license in模式起家，不僅是因為自身的努力，更是因為彼時我國創新藥正處于從無到有的轉型期。

2014年再鼎醫藥成立時，中國的新藥審批環境和今天有很大不同，一個產品可能要5~7年才能獲批上市，那個時候憑借license in能夠快速搶占中美創新藥上市的時間差窗口。

但對于大部分姍姍來遲的玩家來說，license in模式的想象空間已經衰退。2017年，我國正式加入ICH，國內外審評審批的臨床試驗數據全球互認，直接加速進口創新藥進入中國市場，國內藥企快速跟進的“窗口期”也隨之不復存在。

同時，在眾多藥企蜂擁而入的情況下，license in價格水漲船高。同樣的一款藥物，四五年前的價格和當前的價格，足足差了三四倍。

在這樣的背景下，投資者不再被license in的故事所打動。反映在股價上，過去那批以license in為核心模式的藥企，如今市值基本上都已經腳斬。

那些想要靠license in闖關IPO的創新藥企，也被監管拒之門外。2021年9月17日，科創板拒絕了以license in模式為主的海和藥物的二次IPO。后續，還有新通藥物、盛諾基醫藥接連遭拒。

核心原因均在于，這些依賴于 license-in模式的藥企，未能充分證明自己具備真正的“自主研發創新力”。

冷水澆下來。既然license in模式無法成為上市加速器，那么，以上市為目的的藥企對license in交易的需求自然降溫。2022年，跨境license in交易數量首次出現大幅下降，僅為80例。

License in含金量快速貶值后，大家開始期待創新藥企將自研產品變現的故事。于是，license out的呼聲高漲起來。

從引進來到走出去

2020年，注定寫進中國制藥業歷史。

在行業深刻變革與政策不斷演化的大背景下，中國醫藥產業被推到一個波瀾壯闊的大航海時代入口——創新藥出海。

從對外授權數量來看，2020年堪稱國內創新藥license out爆發元年。2007年至2020年，license out一共交易100筆，其中僅2020年一年的交易量就達到67筆，超越往年之和，占13年來總和的67%。

不僅僅是在數量上，在質量方面，中國創新藥的license out也得到了質的提升。2020年以前，中國創新藥license out的數額較小，合作對象名氣也大都籍籍無名。

當年，主打跟隨戰略的國內藥企，幾乎沒有一款產品能入得了海外大藥企的法眼。但2020年情況發生改變，不僅license out的金額越來越大，交易對象也變成了赫赫有名的大藥企。

以2020年最具代表性的license out來說。12月，天境生物將具有best in class潛力的CD47單抗，以1.8億美元首付款，最高19.4億美元的總交易額，授權給艾伯維。

很多年沒有變化的中國license out的排行榜被刷新，天境生物坐上了王座。國產創新藥昂首挺胸走了出去，這些license out交易，既帶著明顯的國產創新藥標簽，又承載著沉重的期待。

作為全球生物醫藥領域的后進者，我們過去長期處于且未來相當長時間仍將處于追趕姿態，因而市場對于license out有著天然的追崇，創新藥出海也一度成了最好講的故事。

于是，國產創新藥license out以摧枯拉朽之勢蔓延。

2021年，中國創新藥出海更頻繁，license out排行榜的刷新速度，從以年為計時單位，進化到以月為單位。

距離天境生物刷榜不到一個月時間，百濟神州再度改寫license out榜單。2021年1月，諾華以6.5億美元首付款，15.5億美元里程碑引進百濟神州的替雷利珠，成為當時最大的一筆中國license out交易。

即便是在2022年的生物制藥寒冬下，中國創新藥license out的腳步也未曾停下。據不完全統計，截至2022年12月22日，國內藥企至少達成46項跨境license out交易。

其中，康方生物憑借一款first in class PD-1/VEGF雙抗，獲得Summit公司的5億美元首付款，交易總金額有望達50億美元，再次刷新license out交易記錄。

尤其是在ADC藥物的license out上，國內玩家更是輸出主力。在DS-8201引領的ADC浪潮中，眾多國內藥企對ADC實現了全靶點的覆蓋、技術的跟隨，也創造了眾多的license out案例。

License out的主體也不只局限于biotech。2022年7月，石藥集團子公司巨石生物，以11.95億元的價格將一款ADC藥授權給美國藥企Elevation。這也意味著，license out已經變為biotech和bigpharma共同參與的盛宴。

由此而來的一個問題，該如何評價中國藥企的對外授權合作呢？

除了數量、金額這些最顯而易見的變化趨勢，不難發現，已經有產品有希望參與到全球FIC/BIC競爭中。這意味著，中國創新藥產品的競爭力和交易水平都在肉眼可見地走向成熟。

而這場盛宴爆發背后，創新藥BD的主角由license in到license out，看起來是時代的巧合，實際是技術發展的必然。

過去20年多年間，中國制藥業從仿制藥起步，逐步從me too/me better藥物進化，最終到best in class藥物乃至first in class藥物，多年的技術積累最終帶來了license out的井噴。

不過，物以稀為貴。如今license out已經變得稀松平常，人們對license out的要求也逐漸提高。從最開始只要有license out，到后來license out首付款要高，再到license out的對象最好是有頭有臉的大藥企。

以至于當康方生物50億美元license out塵埃落定時，投資者第一反應不是歡呼雀躍而是質疑：sumnit是誰？這家名不見經傳的Biotech能不能付得起5億美元首付款？這場交易是不是空頭支票？最終，summit如期交付首付款，市場對這筆交易的質疑也化作泡影。

我們不排除，海外藥企在引進中國創新藥背后也可能有著各種盤算，比如趁著想要撿漏中國優質資產，或是權當進行風險投資。

但不可否認，從2011年首個國產創新藥貝達替尼上市至今，中國創新藥一直在不斷成長，從me too到me better再到BIC藥物，中國創新藥在全球創新藥中所占據的比重越來越高。

未完待續的故事

過去20年，我們相信了一件事，創新改變一切。

從第一款me too藥物埃克替尼的獲批上市，到傳奇生物的best in class CAR-T藥物西達基奧侖賽成功在美國上市，再到康方生物的first in class藥物AK 112高價license out。

20年間，資本的進入、政策的支持和無數藥企的起落浮沉相交織，最終才在今天，為中國創新藥企換來了一個坐上牌桌的機會。

相比BD本身，我們更應該看到，這些交易背后生態性的變化。當下，跨國大藥企在中國淘金，license in/out交易本身是中國創新藥發展進步的體現，交易對象從百濟神州、信達生物到恒瑞醫藥、復星醫藥、中生制藥、石藥集團、科倫藥業到天境生物、傳奇生物、康方生物、榮昌生物……新老勢力，大大小小。

當然，BD這門古老的業務，有它的發展軌跡。在創新藥發展的下半場，或許我們將見證license in/out變得少而精，但它仍將發揮不可替代作用；也可能見證越來越多license in/out的失敗、合作終止。

實際上，這也是創新藥產業成熟的標志之一。當市場不再沉迷金額、速度，真正應該關注、期待的是，BD帶來的良性循環，藥企自身能力決定了交易走向，而交易后又反過來給藥企提供增量價值。

不可否認，中國創新藥還有著這樣或那樣的不足。但在短短20年中，中國創新藥就能發展至此已實屬難得。

在更遠的未來，中國創新藥的發展之路仍然漫長。而創新藥BD作為一個與創新藥發展高度綁定的行業，也會隨著創新藥的不斷發展而走向成熟。

這是過去20年中國創新藥BD的故事，也將是未來20年的起點。正如美國歷史學家弗里茨·斯特恩所說的：

一代人種下風，而下一代人將收獲風暴。